Nasce in California, dal regista e attore Leo Penn e dall'attrice Eileen Ryan. Il suo debutto come attore avviene nel 1974 in un episodio della serie "La casa nella prateria", mentre il suo debutto cinematografico risale al 1981 con "Taps - Squilli di rivolta", a cui seguono "Bad Boys" (1983) e "A distanza ravvicinata" (1986). Dopo alcune commedie come "Shanghai Surprise" (1986) e "Non siamo angeli" (1989), al fianco di De Niro, interpreta l'avvocato cinico e corrotto nel capolavoro di De Palma "Carlito's Way" (1993). Nel 1991 debutta alla regia con "Lupo solitario", affresco della provincia americana e successivamente con "Tre giorni per la verità" (1996). Nel 1996 è il protagonista del bellissimo "Dead Man Walking - Condannato a morte" di Tim Robbins (accanto a Susan Sarandon), grazie al quale ottiene il premio come miglior attore al Festival di Berlino ed una nomination come miglior attore protagonista agli Oscar. Nel 1998 è tra i protagonisti di "La sottile linea rossa" di Terrence Malick e Woody Allen lo vuole interprete del chitarrista geniale e squinternato di "Accordi e disaccordi". Nel 2001 ha la nomination all'Oscar per la sua straordinaria interpretazione in "Mi chiamo Sam" di Jessie Nelson, ma il ruolo per cui lascia un segno indelebile è senza dubbio quello del delinquente, la cui vita viene sconvolta dall'assassinio della figlia, in "Mystic River" (2003), di Clint Eastwood, per la cui interpretazione vince l'Oscar come miglior attore protagonista. Poi gira "The Assassination", la storia vera del tentativo (sventato) di far schiantare un piccolo aereo sulla Casa Bianca allo scopo di uccidere Nixon; recita con Nicole Kidman in "The Interpreter", girato nel Palazzo di Vetro dell'ONU. Nel 2007 torna dietro la macchina da presa per dirigere l'intensa storia di Christopher McCandless in "Into the Wild - Nelle terre selvagge", attualmente il maggior film di successo come regista. Il 22 febbraio 2009 vince il suo secondo Oscar per la performance nel film "Milk".